Надворі 1986 рік, і наш герой Томмі Версетті (Tommy Vercetti) щойно вийшов із в'язниці, де провів останні 15 років, відсиджуючи за себе і "того" хлопця на ім'я Сонні Фореллі (Sonny Forelli). Опинившись на волі, він повертається до Liberty City, у "сім'ю" Сонні. Недовго думаючи, Фореллі відправляє його подалі від себе, а точніше - доручає здійснити операцію з наркодилерами у Vice City.
Нічого не підозрюючи, Томмі сідає на літак, який через декілька годин приземляється в аеропорті Escobar, де його зустрічає адвокат Кен Розенберг (Ken Rosenberg) і двоє підоплічників: Гарі і Лі. Томмі і двоє підоплічників ідуть в доки, де повинна відбутися купівля наркотиків. Замість цього Томмі заманюють у пастку. Гарі і Лі гинуть, а Томмі вдається врятуватися втечею, але без товару і грошей.
Опинившись наодинці на вулицях незнайомого міста, Томмі повинен не лише вижити і повернути викрадене, але і помститися вбивцям, довівши Сонні і самому собі, що він - справжній італієць.
Цього разу, замість 8-Ball (згадайте GTA 3), напарником Томмі буде Ленс Венс. Вони зустрінуться в початковому епізоді гри, коли Томмі втратить свої гроші, а Ленсового брата застрелять. Оскільки Томмі був хорошим другом Ленсового брата, то Ленс буде за одне з Томмі, і разом вони працюватимуть, щоб помститися.
